沃雷诺司/伏立诺他是如何诞生的?

2020-08-21 17:09:36
沃雷诺司/伏立诺他是如何诞生的?

依维莫司对晚期乳腺癌绝经后女性的有效性和安全性

  2018年10月30日,国际抗癌联盟评估了依维莫司+依西美坦对HR阳性、HER2阴性晚期 乳腺癌 绝经后女性的有效性、安全性和生活质量。由于该研究对非甾体芳香酶抑制剂、既往晚期病变化疗或既往依西美坦治疗后的进展时间无限制,与既往主要研究相比,评估的患

  Friend团队在研究小鼠红白血病细胞(murine erythroleukemia cell, MELC)转染的抑制作用时发现,在含有低浓度DMSO的细胞培养液中约有三分之二的癌细胞的颜色变成红色。于是他们猜想DMSO可能刺激MELC分化,继而提高了血红蛋白的浓度,减少了细胞的恶化,故癌细胞颜色变红。因此,科研人员以DMSO为起始物进行伏立诺他的研发。

  由于羟肟酸是强效的金属螯合基团,但是同时存在两个强效的螯合基团可能非必需,因此研究者用一个极性基团将其置换,合成了600多个化合物。但在结构变换过程中,考虑若用非极性疏水基团替换羟肟酸则可利用酶或受体活性部位的疏水腔或裂隙发生疏水−疏水相互作用以增强活性,从而得到了活性更高的衍生物27。后期活性测定发现,衍生物27对HDAC1 和 HDAC3 的抑制活性IC50达到 1-5 nmol・L-1。体外实验表明衍生物27对多种肿瘤细胞具有较强的抗增殖和促凋亡的作用,并可抑制血管的生成,且与其他的抗肿瘤药物表现出显著的协同作用。药代动力学实验表明,衍生物27的药物半衰期t1/2为2小时,且与血浆蛋白的结合率高达71%。

  2007年衍生物27被美国FDA批准可以用来治疗复发性皮肤T细胞淋巴瘤,伏立诺他(沃雷诺司)就此诞生。伏立诺他的问世可以说创造了奇迹,她是在靶标及作用机制均不清楚的情况下,完全依靠最传统的构效关系研究,经过一步步的摸索,最终上市。

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