奥希替尼耐药C797S反式突变全球首个临床案例

2019-04-02 17:11:01
导读:

C797S突变为奥希替尼耐药的常见机制之一,目前尚无临床数据指导用药。近期,吴一龙教授团队在JTO杂志上新发了一篇案例,完整报道了奥希替尼耐药后C797S反式突变的治疗应对。今天小编就给大家分享这个案例的真实情况,并延伸其他继发性C797S类型的治疗介绍,提供奥希替尼耐药后出现C797S突变的治疗策略借鉴。
案例展示
本篇案例吴一龙教授团队在2017年7月的JTO杂志上发表过,当时为全球首次在临床上证实了一代联合三代可以有效克制C797S反式突变。近日在JTO上新发了该患者的后续完整治疗。
 
 
EGFR突变,一代序贯三代治疗
患者为44岁男性,无吸烟史。2015年1月17日,因持续性干咳两月余前来就医,检查发现晚期肺腺癌,基因检测为EGFR-19del突变。患者入组二代TKI阿法替尼的临床试验,用药一个月后获得部分缓解(PR)。但在12.8个月之后疾病进展。采用ARMS-PCR法对组织进行检测,显示EGFR19del突变和T790M耐药突变。患者换用奥希替尼80mg/天,获得部分缓解(PR)。
 
C797S反式突变,一代联三代攻克
7.4个月后患者出现腹膜淋巴结病灶转移,疾病进展。此时,通过对血浆ctDNA进行NGS检测,发现患者携带EGFR 19 del, T790M, C797S三种突变。而且T790M和C797S反式突变。患者接受一代和三代EGFR-TKI联合用药治疗(厄洛替尼+奥希替尼),一周内症状明显缓解,且一个月后ctDNA液体活检,C797S突变消失,两个月后,再行ctDNA液体活检,T790M突变亦消失。影像学评估也与基因检测结果相符,联合治疗进行一个月时,CT示部分缓解。

靶向及化疗反复耐药,治疗方案多次变更
三个月后,CT示肺部病灶增大,胸水增多。此时再行ctDNA液体活检,显示EGFR 19 del, T790M, C797S突变再次出现,而且此次检出的C797S突变由之前的反式变成了顺式。患者接受国产三代TKI艾维替尼治疗无效,遂换用紫杉醇+卡铂+贝伐单抗(PCB)治疗,临床症状缓解,达到疾病稳定SD。7.1个月后再次进展,化疗方案改成培美曲赛+贝伐单抗(PmB),达到PR。8个月后,患者出现头痛和呕吐,肝及颅内病灶增大,同时多发脑膜转移。脑脊液(CSF)的cfDNA发现EGFR19del,T790M及C797S共突变,C797S为顺式及反式并存,突变丰度分别为30.05%,22.41%,10.3%(cis)及14.54%(trans)。C797S反式丰度较高,患者用三代联合一代TKI,即奥希替尼160mg/天+厄洛替尼150mg/天治疗。神奇的是,第二天头痛及呕吐立马缓解。但48天后,患者因神经功能减退而停药。尽管胸水增多,但CT示原发肺部病灶并未增大。患者于2018年9月因脑膜进展而过世,从确诊晚期肺癌起的总生存时间达到了3.7年。
 
 
 
案例解析:
① 患者在一线阿法替尼耐药后出现T790M突变,改用奥希替尼治疗,为典型的一/二代序贯三代的用药排布。在三代TKI耐药后,出现C797S反式突变,依据临床前证据,使用一代联合三代(厄洛+奥希替尼)的策略,成为全球首个克服trans-C797S临床真实案例报道,给这类型的其他患者提供临床参考证据。
 
② 随着病情进展,C797S从反式转为阴性,再转为顺式,提示这个通路的变化可能是一个潜在的耐药机制,本案例亦是首个报道。
 
③ 在两个方案化疗进展后,患者脑脊液活检发现C797S顺式与反式共同存在,说明经过多线治疗后,肿瘤细胞的异质性更加明显,继发性突变及其他通路激活变得更加复杂难处理,虽然再次使用一代联三代治疗成功缓解症状,但最终无力挽救。患者共经历了六线治疗,反复检测肿瘤基因突变,屡屡逐一针对性用药,生存期达到3.7年。
 
其实,奥希替尼耐药的应对尚无统一标准,NCCN指南也推荐化疗。不过耐药后治疗不乏有零散的个案报道,而继发性C797S突变亦有成功治疗的案例。当然,针对C797S三种不同的突变类型,临床用药也有讲究,包括C797S单突变、C797S顺式及反式突变的用药策略各不同。这些治疗方案选择并非凭空而来,是根据大鼠/体外实验得来的数据,在无计可施情况下大胆尝试,除了本案例的C797S反式突变用一代联三代的处理方案,以下细说其他两种类型的突变特征、临床意义及应对策略。
 
C797S耐药突变与T790M、奥希替尼的不解之缘
 
1. C797S是奥希替尼耐药的主要继发原因,但是一线用还是二线用,C797S突变“意思”大不同
 
奥希替尼刚进入中国时主要是被用在二线,即一代/二代EGFR靶向药耐药后。也是目前EGFR型肺癌靶向治疗面临的主要问题。从目前已发现的耐药机制来看,耐药后有15%的患者出现共发的C797X突变,即在T790M存在的情况下共发了C797S的突变(数据来源于2018ESMO报道的AURA3研究分析),且均为顺式突变(顺式反式下有解释)。上述案例中的反式突变出现几率较少。因此C797位成为继T790M后的一个知名耐药位点。
 
随着药物疗效的发掘,奥希替尼目前已不只作为二线用药,而是可以作为EGFR突变初治的首选用药,这一变动得到了美欧日亚四大指南一致推荐一线首选。那如果一线就用奥希替尼,耐药机制怎样?很类似,C797S仍然是主要的耐药高发原因,发生率占7%。但是这里的突变不是共发突变,也就是不会存在T790M,只是单纯的C797S的单发突变。
 
因此,无论一线或二线用奥希替尼,耐药后都会出现C797S突变。但是突变“意思”大不同,一个与T790M共发,一个单发。
注:
C797S顺式(cis)为C797S与T790M突变同时出现,并且两者位于同一等位基因上;
C797S反式(trans)为C797S与T790M突变同时出现,但两者位于不同的等位基因上;
C797S单突变为出现C797S突变,不伴有T790M突变。
 
 
 
那处理上有不同吗?
 
2.顺式、反式、单发,三种C797S突变类型大不同
 
① C797S单突变见于奥希替尼一线耐药,可用一代靶向药物克服,三代序贯一代
 
C797S单突变仅出现在奥希替尼一线耐药后。在FLAURA研究的91例患者中,EGFR-C797X突变7%(主要为C797S),为主要的耐药机制之一。
 
 
对于这种单突变,患者可以使用一代靶药治疗,临床也有个案报道:
 
78岁女性患者,晚期肺腺癌,EGFR19del,服用阿法替尼,部分缓解(PR),30个月后耐药。检测发现T790M突变,用奥希替尼,7个月后疾病进展,基因检测发现C797S阳性、19del阳性、T790M无突变。基于无T790M突变,患者再次挑战1代吉非替尼(250mg/天),一周后症状缓解,之后CT检查达到部分缓解。
 
 
 
图A为阿法替尼治疗前后对比,图B为奥希替尼治疗前后对比,图C为吉非替尼治疗前后对比。
 
不知道患者使用完阿法替尼后,会不会继发出现T790M,这样再序贯三代,治疗就会变得很有意思了。
 
②C797S-T790M顺式突变,布加替尼起关键作用
 
反式的解决,上述吴教授的个案已经很清楚,三代联一代即可解决。那顺式突变怎么解决呢?本号也报道过很多次。多种处理方法,但是布加替尼是关键药物。
 
Brigatinib(布加替尼)可以通过与ATP竞争结合EGFR激酶区而发挥作用,不受T790M或者C797S空间位阻影响。近期试验表明,布加替尼联合EGFR-TKI可以克服出现T790M及顺式C797S突变的三代TKI耐药情况。之前有报道过成功案例,有兴趣可以点下方链接查看。
真有效!全球首个成功处理9291耐药后T970M-C797S顺式突变真实临床案例报道
 
③C797S反式突变处理已在文章第一个案例中说明,这里不再赘述。
 
小结:小编简单强调下重点。EGFR三代TKI耐药后缺乏统一方案,若出现C797S突变,可以根据结构不同分为单突变、顺式及反式突变,用药各不同。反式一代联三代、顺式布加替尼是关键、单发最好处理,直接一代。因此临床耐药后应勤做基因检测,找准继发新靶点,才能合理用药。另外,一代序贯三代虽为惯用方案,但奥希替尼的一线疗效更强,且一线用耐药后机制更简单,综合考虑,有条件者应直接一线用奥希替尼。

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