一代药和三代药也能联用?双靶向联合方案

2021-05-07 10:29:55

一代药和三代药也能联用?双靶向联合方案疾病控制率达100%!


人都是是有追求的。

 

相比罕见突变或者没有突变的患者,EGFR突变的非小细胞肺癌患者是幸运的,他们有一代、二代、三代,甚至即将出世的四代靶向药可以用。

 

但如果你觉得这样就能让研究人员们满意,那就大错特错了。

 

事实上,当前的单药靶向治疗疗效依然不算好,即使研究人员满意,广大肺癌患者们也不会买账。

 

如何寻找增强EGFR靶向治疗疗效的新出路呢?一个剑走偏锋的方案在研究人员们脑海中产生——双靶向联合治疗。

 

在不久前结束的2020年ASCO年会上,这种“双靶向联合方案”特指三代TKI奥希替尼联合一代TKI吉非替尼一线治疗,疾病控制率达100%!

 

 
双TKI方案亮相ASCO
 

 

过去,序贯治疗的概念深入人心,一代TKI失败了就继续用二代、三代。

 

然而在耐药机制的基础研究中却观察到一个有趣的现象:

 

● 一线使用吉非替尼,耐药后约有50%的患者会出现T790M突变,奥希替尼可以解决这部分问题;

 

● 一线使用奥希替尼,耐药后约有7%-25%的患者会出现C797S突变,而吉非替尼又对C797S突变有效。

 

那么,研究人员就想了,如果一开始就将吉非替尼和奥希替尼联合一线使用,有没有可能延缓耐药的发生呢?

 

带着这个疑问,在经过临床前试验验证后,研究人员真的开始着手准备正式的临床研究,并在2020年ASCO年会上公布了初期研究数据。

 

这是一项美国学者进行的I/II期临床研究(NCT03122717,摘要号9507),纳入27例未经治疗的EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者,一线使用奥希替尼联合吉非替尼治疗。

 

结果显示,双EGFR TKI组合副作用可耐受,并能快速清除血浆中的EGFR突变。

 

● 该方案的客观缓解率为89%,疾病控制率为100%

 

● 中位PFS未达到,预估值为22.5个月,要优于奥希替尼既往单药的数据(18.9个月)。

 

此外,对于疾病进展的患者,未发现EGFR靶点的二次突变,也未发现有组织学转化。
一代药和三代药也能联用?双靶向联合方案疾病控制率达100%!

双EGFR TKI方案能否成为突破口
 

 

双EGFR TKI方案研究数据公布后,除了让人眼前一亮,也有不少质疑的声音。其中最大的质疑是:这样的联合方案真的有必要吗?

 

T790M耐药换用奥希替尼,再次耐药检测出C797S突变换回吉非替尼,这本来是很简单的处理方法。

 

如今一线直接奥希替尼和吉非替尼联合,这样或许是杜绝了EGFR继发突变,但保不准就会出现更难治的旁路突变。

 

如何解答这样的困惑呢?

 

关键问题在于,并不是所有奥希替尼耐药后出现C797S突变都能用回吉非替尼。

 

之所以C797S突变会导致奥希替尼耐药,是因为奥希替尼的其中一个结合位点刚好是半胱氨酸-797残基,C797S突变会导致奥希替尼与EGFR的共价结合活性丧失,从而导致奥希替尼耐药。

 

体外研究已经报道:

● C797S和T790M的反式突变(两者不在同一等位基因上),对第一代和第三代TKIs的联合应用敏感;

 

 

● 但如果C797S和T790M发生顺式突变(两者在同一等位基因上),则EGFR TKIs单独或联合都无效。
一代药和三代药也能联用?双靶向联合方案疾病控制率达100%!

备注:EGFR基因有两个,分别位于两条染色体上;若两个突变在同一个基因上,则为顺式突变,反之为反式突变
 

 

 

若等到奥希替尼耐药,则很大概率即使是C797S突变也没法换回吉非替尼。一线直接奥希替尼联合吉非替尼则有可能避免这样的情况发生。

 

在这项双TKI联合的研究中也发现,疾病进展者未发现EGFR的二次突变。当然,该研究目前数据并未成熟,还需继续关注后续治疗结果才能得出结论。

 

 

针对EGFR的双靶方案还有哪些?
 

 

 

除了奥希替尼联合吉非替尼,针对EGFR靶向耐药难题,还有不少其它的联合方案。

 

1

阿法替尼联合西妥昔单抗
 
阿法替尼作为二代EGFR TKI,是一种针对EGFR、HER2、HER4的不可逆抑制剂。
 
西妥昔单抗是一种结合于EGFR蛋白外区的单克隆抗体,是抑制EGFR扩增的靶向药物。
 
简单的说,阿法替尼和西妥昔单抗均可靶向EGFR,但前者在细胞内结合,后者在细胞外结合。
 
阿法替尼和西妥昔单抗的联合方案并未在CSCO指南中推荐,但在NCCN指南中被提及,用于一~三代EGFRTKI治疗后疾病进展的患者。
 
这一推荐基于一项2014年发表在《CancerDiscovery》上的研究,纳入来自芬兰和美国的201例一代EGFRTKI耐药的晚期非小细胞肺癌患者。
 
结果显示,126例接受阿法替尼 西妥昔单抗治疗的患者中,
 
● 37例达到部分缓解,有效率为29%,其中22例患者肿瘤缩小≥50%。
 
● 更重要的是,T790M阳性的患者有效率为32%,T790M阴性的患者有效率为25%,无显著差异

 

也就是说,无论有没有T790M突变,阿法替尼和西妥昔单抗均可获得相似的有效率。
 
然而必须说明的是,该方案目前研究数据仍然不充足,且未在中国人群中进行测试。
 

2

奥希替尼联合MET/BRAF/HER2等抑制剂
 
除了T790M突变和C797S突变,其他的EGFR TKI耐药的原因还包括MET扩增、BRAF突变以及HER2扩增等。目前,针对BRAF、HER2、MET等多个靶点都有相关的靶向药物临床试验正在进行中。
 
TATTON研究中48例三代TKI治疗后进展患者存在MET扩增,对奥希替尼/沃利替尼的客观缓解率为30%,中位缓解持续时间为7.9个月
 

3

EAI045联合西妥昔单抗
 

 

 

有研究报道对于由L858R、T790M及C797S三种突变同时存在而导致的对目前所有EGFR-TKI耐药的肿瘤患者,EGFR变构抑制剂-45(EAI045)联合西妥昔单抗有望成为有效的治疗策略。

 

 

 
总 结
 

从EGFR TKI研发上市,开启非小细胞肺癌个体化精准治疗的大门。如今,一~三代EGFR靶向药物在临床上取得了令人瞩目的疗效。

 

然而,耐药问题却成为阻碍靶向治疗进一步获益的绊脚石。此时就不能总想着让靶向药物“单打独斗”,联合下游或者其他通路的靶向治疗,将会是未来发展的方向,希望更多克服耐药的治疗方案出现。

 

 

那些耐药后暂时无靶向药物可用的患者也不用灰心,免疫治疗依然大门敞开~