克唑替尼临床数据、不良反应及注意事项

2021-05-12 10:01:47

克唑替尼是目前唯一一个同时获批ALK和ROS-1两个靶点的非小细胞肺癌(NSCLC)靶向药物,是一种以ALK、ROS-1和c-MET酪氨酸激酶为作用靶点的口服小分子抑制剂。

2011年8月,美国FDA批准克唑替尼作为ALK阳性NSCLC靶向治疗药物。

2017年6月,美国FDA批准克唑替尼作为ROS-1靶点靶向治疗药物。

商品名:塞可瑞(XALKORI)

通用名:克唑替尼(Crizotinib)

靶点:ALK、ROS-1、c-MET

原研厂家:辉瑞    老挝东盟制药厂进行仿制

规格:250mg*60粒

使用剂量:250mg每次,每日两次

ALK阳性转移性NSCLC

研究1(NCT 01154140):以前未治疗过的ALK阳性转移性NSCLC

临床数据

这是一项随机、多中心、开放标签、对照研究,研究对象为以前未治疗过的ALK阳性转移性NSCLC患者,将其随机分为克唑替尼组(172例)和化疗组(171例)。克唑替尼组患者每日口服克唑替尼250毫克,每天两次。化疗组采用培美曲塞500 mg/m2联合顺铂75 mg/m2或卡铂AUC 5~6mg×min/mL,每3周静脉滴注,最长6个周期。

由独立放射学评审委员会(IRR)评估的主要的观察终点是无进展生存期(PFS),次要观察终点包括IRR评估的客观反应率(ORR)、反应持续时间(DOR)和总生存期(OS)。

研究人群的人口学特征为:女性62%,中位年龄53岁,基线ECOG评分 0或1为95%,51%白人和46%亚洲人,4%现在吸烟者,32%过去吸烟者,64%从不吸烟者。

研究人群的疾病特征为:转移性疾病占98%,92%的患者为腺癌组织学,27%的患者有脑转移,7%的患者接受全身化疗作为辅助或新辅助治疗。在对总体存活率进行最终分析时,84%随机分配到化疗组的患者随后接受克唑替尼治疗。

试验结果表明,两组患者(克唑替尼组 VS 化疗组)无进展生存期(PFS)为10.9个月 VS 7.0个月,客观反应率(ORR)为74% VS 45%,完全反应率(CR)为1.7% VS 1.2%,部分反应率(PR)为73% VS 44%,持续反应时间(DOR)为11.3个月 VS 5.3个月

不良反应

克唑替尼组最常见的不良反应有:视力障碍(71%)、腹泻(61%)、水肿(49%)、呕吐(46%)、便秘(43%)、上呼吸道感染(32%)、味觉障碍(26%)、腹痛(26%)、头痛(22%)、发热(19%)头晕(18%)、四肢疼痛(16%)、消化不良(14%)、吞咽困难(10%)……

克唑替尼组最常见的3~4级不良反应有:心电图QT延长(2%)、便秘(2%)、呕吐(2%)、腹泻(2%)、食管炎(2%)、心动过缓(1%)、吞咽困难(1%)、视力障碍(1%)、水肿(1%)、体重增加(1%)、头痛(1%)。

克唑替尼组最常见的实验室异常数据有:ALT升高(79%)、AST升高(66%)、嗜中性白血球减少(52%)、淋巴细胞减少(48%)、低磷血症(32%)。

克唑替尼组最常见的3~4级实验室异常数据有:ALT升高(15%)、嗜中性白血球减少(11%)、低磷血症(10%)、AST升高(8%)、淋巴细胞减少(7%)。

研究2(NCT 00932893):以前治疗过的ALK阳性转移性NSCLC

临床数据

本次试验是一项随机、多中心、开放标签、主动对照的研究,试验共入选347例ALK阳性转移性NSCLC患者,他们先前都接受过含铂化疗。

患者随机分为克唑替尼组和化疗组,克唑替尼组每次口服克唑替尼250 mg,每日2次(n=173)。化疗组每次注射培美曲赛500 mg/m2或多西他赛75 mg/m2,每21天静脉注射一次(n=174)。

根据IRR评估,主要观察终点为PFS,其他观察终点包括由DOR、OS和ORR。

研究人群的人口学特征为女性56%,中位年龄50岁,基线ECOG评分0或1为90%,52%白人和45%亚洲人,4%现在吸烟者,33%过去吸烟者,63%从不吸烟者。

研究人群的疾病特征为95%的患者为转移性疾病,93%的患者为腺癌组织学。在总体生存率的最终分析时,89%随机分配到化疗组的患者随后接受了克唑替尼治疗。

试验结果表明,两组患者(克唑替尼组 VS 化疗组)的 PFS为7.7个月 VS 3.0个月,OS为21.7个月 VS 21.9个月,ORR为65% VS 20%,CR为0.6% VS 0,PR为65% VS 20%,DOR为7.4个月 VS 5.6个月

不良反应

克唑替尼组最常见的不良反应有:视力障碍(60%)、腹泻(60%)、恶心(55%)、呕吐(47%)、便秘(42%)、水肿(31%)、味觉障碍(26%)、上呼吸道感染(26%)、头晕(22%)、体重减轻(10%)……

克唑替尼组组常见的3~4级不良反应有:肺栓塞(5%)、晕厥(3%)、心电图QT延长(3%)、便秘(2%)、头晕(1%)、恶心(1%)、呕吐(1%)、体重减轻(1%)。

克唑替尼组最常见的实验室异常数据有:ALT升高(76%)、AST升高(61%)、淋巴细胞减少(51%)、中性粒细胞减少(49%)、低磷血症(28%)、低钾血症(18%)。

克唑替尼组最常见的3~4级实验室异常数据有:ALT升高(17%)、中性粒细胞减少(12%)、淋巴细胞减少、AST升高(9%)、低磷血症(5%)、低钾血症(4%)。


ROS1阳性转移性NSCLC

研究3 (NCT00585195):ROS1阳性转移性NSCLC

临床数据

这项研究是一项多中心单臂研究,试验纳入50例晚期NSCLC患者,他们的ROS-1重排检测呈阳性。患者每次口服250ml克唑替尼,每日两次。

本次试验主要观察终点为ORR和DOR。

研究人群的特征为:女性56%,平均年龄53岁,基线ECOG评分0或1为98%,白人54%,亚洲人42%,过去吸烟22%,不吸烟78%,患有转移性疾病92%、腺癌96%,之前没有接受系统性治疗的转移性疾病14%和早期接受铂类药物治疗的转移性疾病80%。

试验结果表明,两组患者(IRR评估组 VS 调查组评估组)的ORR为60% VS 72%,CR为1例 VS 5例,PR为32例 VS 31例,DOR为18.3个月 VS NR
 

不良反应

克唑替尼最常见的不良反应有:常见的有视力受损(82%)、腹泻(44%)、恶心(40%)、周围水肿(40%)、便秘(34%)、呕吐(34%)、天门冬氨酸氨基转移酶升高(22%)、疲劳(20%)、味觉障碍(18%)和头晕(16%)


警告和注意事项

肝脏毒性,间质性肺疾病/肺炎,QT间期延长,心动过缓,严重的视力损害,胚胎毒性。


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