甲基化是组蛋白汉语翻译后装饰的基本上种类之一，与遗传基因的表观遗传管控息息相关。甲基化由组蛋白甲基化酶(HMTs)催化反应转化成，而磷酸氢钙去甲基化酶(lysine demethylases, KDMs)则可以催化反应去甲基化反映。KDMs依据催化机理可分成二种基本上种类，在其中一种为JmjC KDM,其特点取决于带有JumonjiC结构域。在二价铁和2OG(2-空气氧化戊二酸)的存有下，JmjC KDMs可以对组蛋白上磷酸氢钙的三甲基化装饰开展去甲基化，获得二甲基化装饰物质，饰演了“表观遗传eraser”的人物角色。
殊不知，JmjC KDMs的过表达也与一些病因学，比如在其中一种酶JMJD2A(KDM4a)就被发觉在多种多样肿瘤中有表述上涨，包含乳癌、前列腺肿瘤和肝癌等。因而，对于JmiC KDMs的缓聚剂开发设计也日渐遭受关心。现阶段，对于JmiC KDMs的缓聚剂关键包含金属材料鳌合型和底物市场竞争型，前面一种根据鳌合催化反应管理中心的铁原子来完成抑止，而后面一种则根据竞争融合来完成抑止。遭受以上启迪，文中创作者对现阶段早已临床医学运用的铁抗氧化剂类药（用以医治血铁成分过高）会对JmjC KDMs能有哪种危害造成了兴趣爱好。
对三种临床医学运用的铁抗氧化剂药品进行了研究，各自为deferoxamine、deferiprone和deferasirox (地拉罗司)。IC50试验的结果显示，三种化学物质均可以合理地对JmjC KDMs造成抑止。创作者猜想其抑制效果来源于二种很有可能，一是竞争地鳌合管理体系中的亚铁离子，二是立即融合蛋白质的活力结构域(此谓”bonafide”方法)。为了更好地认证猜想，创作者最先开展了电子器件顺核磁共振(EPR)谱图的测量，发觉化学物质deferasirox立即与蛋白质的铁元素活力结构域融合产生了一氧化氮合酶；根据磁共振(NMR)的测量，该猜想获得了进一步的确认。为了更好地立即从分子式的视角科学研究其融合方式，创作者又试着将JMJD2A蛋白质和deferasirox共结晶体，但仍未获得成功。根据电子计算机仿真模拟分子对接，创作者明确提出了很有可能的融合实体模型，即deferasirox根据2个酚羟基和三氮唑的一个氮原子与活性中心的铁原子鳌合，与此同时化学物质也与周边的残基存有着共价键和π-π堆积作用。
根据该融合实体模型，创作者试着对地拉罗司开展构造上的装饰，以科学研究构效关系并提高药理学特性。为了更好地提高化学物质与活力袋子残基的相互影响，创作者设计方案生成了一系列具备不一样苯环官能团的化合物。活力试验说明这种化合物的抑制效果与原化学物质相近或略优。为了更好地认证铁原子鳌合方式的必要性，创作者试着将化学物质的螯合基团更换为别的螯合基团或H,结果显示其抑制效果明显变弱。
与此同时，创作者还科学研究了地拉罗司在细胞水平上的微生物效用。创作者选择了对KDM抑止比较敏感的KYSE-150肿瘤细胞系开展细胞的增殖试验，发觉deferasirox以及化合物可以强大地抑止细胞分化。接着创作者对一系列别的的肿瘤细胞系进行实验，并与已经知道的JmjC KDM缓聚剂JIB-04开展比照，结果显示deferasirox与JIB-04拥有相近的功效谱。接着，创作者还各自在HEK293T和U2OS细胞株中科学研究了该化学物质在生物学水准上的效用。根据免疫印迹和免疫荧光显像的表现，创作者发觉体细胞中的组蛋白三甲基化水准显著上升(图5)，证实了化学物质对JmjC KDM的抑制效果。
想了解更多关于癌症靶向药/免疫治疗的相关信息，扫描下方二维码添加微信或点击咨询，7*24小时响应服务需求，服药指导，临床研究，报告解读，膳食指导；欢迎添加慢病顾问，一对一暖心咨询服务，我们是您对抗病魔路上最好的陪伴。
