利妥昔单抗原研药是罗氏重磅消息定时炸弹药品美罗华，它是一种靶向治疗CD20的医治性单抗。2018年销售总额为67.52亿瑞士法郎。医药魔方数据信息表明，中国利妥昔单抗类似物申请发售的公司，除开复宏汉霖开发设计的利妥昔单抗注射剂已于2019/3/4得到NMPA准许发售，也有信达生物，其开发设计的利妥昔单抗注射剂根据优先选择评审审批程序正处在CDE在评审情况。此外，申请临床医学的公司总共12家，包含有三生国健、海正药业、正大天晴、华兰生物、丽珠单抗等大型企业。
一、简述
利妥昔单抗（Rituximab）是一种选用基因工程技术技术性生成的人鼠嵌合体单抗，由人源IgG1 kappa稳定区和鼠源CD20抗原可变性区构成，可在我国小仓鼠子宫卵巢（CHO)体细胞中表述，利妥昔单抗能非特异融合B体细胞表层跨膜蛋白CD20，根据抗原依靠体细胞受体的细胞毒功效（ADCC）和补体依靠的细胞毒功效（CDC）二种方式破坏力CD20呈阳性的B淋巴细胞。
利妥昔单抗由Genentech企业原研药，1997年得到英国FDA准许发售，通用性名叫利妥昔单抗（Rituximab），产品名叫RITUXAN®，以后该药品在欧洲地区（商品名MabThera®）和日本等地陆续发售，适用范围为：(1) 非霍奇金淋巴肿瘤（NHL）；(2)漫性网织红细胞败血症（CLL）；(3) 类风湿关节炎（RA）；(4) 多血管性肉芽肿性炎（GPA）和光学显微镜性窦汇区动脉炎（MPA）。
2000年利妥昔单抗在我国发售，产品名叫美罗华®，准许的适用范围[1]：（1）非霍奇金淋巴肿瘤：此前没经医治的CD20呈阳性III-IV期滤泡性非霍奇金淋巴肿瘤病人，应与放化疗协同应用；初治滤泡性淋巴肿瘤病人经美罗华协同放化疗后达彻底或一部分减轻后的单药保持医治；发作或放化疗抗药性的滤泡性淋巴肿瘤；CD20呈阳性弥漫着大B体细胞性非霍奇金淋巴肿瘤（DLBCL）应与规范CHOP放化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）八个周期时间协同医治。（2）漫性网织红细胞败血症：与氟达拉滨和环磷酰胺（FC）协同医治此前没经医治或反复性/不易治漫性网织红细胞败血症（CLL）病人。
利妥昔单抗注射剂原研药商品中国专利已于2013年期满，好几家世界各国制药企业添加其生物类似药的产品研发。国家药监局（NMPA）于2019年2月准许发售的上海市复宏汉霖生物医药有限责任公司的利妥昔单抗注射剂（汉利康®），为中国第一个获准的利妥昔单抗生物类似药。
为进一步确立技术性评审规范，提升 公司产品研发高效率，文中在原我国食品药品安全监管质监总局已公布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》基本上（下称“具体指导标准”）[2]，融合利妥昔单抗的特性，关键讨论当今广泛关心的临床实验对策和临床研究设计方案难题，以求为中国利妥昔单抗生物类似药的临床医学产品研发给予参照。
二、利妥昔单抗临床实验设计方案关键点
临床医学核对科学研究一般从药动学和/或药效学核对实验科学研究逐渐，依据其相似度点评結果再考虑到事后进行临床医学实效性核对实验。研究设计理应以证实备选药与专利药的相似度为目地，开展科学规范的研究设计，在有有效科学论证的前提条件下，尽量的简单化科学研究，控制成本。当今世界各国利妥昔单抗生物类似药的临床医学产品研发多见一项药动学核对科学研究和一项临床医学安全性实效性核对科学研究。
1、药动学核对科学研究（PK核对科学研究）
试验设计：利妥昔单抗在每星期一次的给药计划方案下，单剂或多剂美罗华、单药或与CHOP协同医治的NHL病人的人群药动学剖析数据显示，在其中位终未清除药物半衰期预测值为22天。提议选用任意、两中药制剂、平行面试验设计。
一次给药PK核对科学研究便于较为出组间差别，因此强烈推荐开展一次给药的PK核对科学研究。提议在进行一次给药PK核对科学研究判断相似度后，在进行临床医学实效性核对科学研究期内，与此同时调查数次给药的PK特点。抗原性的点评理应围绕在全部临床医学核对科学研究中。
科学研究群体：身心健康青年志愿者是较为理想的匀质性受试群体，能更强的体现出备选药与专利药中间的PK差别。利妥昔单抗尽管是是非非细胞毒性药品，但考虑到其会减少B淋巴细胞而对正常人免疫功能导致危害，因而一般挑选CD20呈阳性B体细胞淋巴肿瘤并经规范医治依照非霍奇金淋巴肿瘤国际性调研组规范评定做到CR/Cru的病人进行PK核对科学研究。
参考药来源于：生物类似药临床医学核对研究设计理应以证实备选药与专利药的相似度为目地，开展科学规范的研究设计。临床实验中应选用与中国進口同样来源于的专利药。假如挑选其他来源的原研药商品，应给予与中国進口利妥昔单抗专利药的对比性直接证据。
使用量及给药途径：正常情况下，不规定对每一种医治使用量均开展PK核对科学研究，应挑选能检验出生物类似药与参考药的PK潜在性差别的最比较敏感的使用量。当今在研的商品上单次给药PK核对科学研究中最经常选择的给药使用量为375mg/m2，为好几个适用范围强烈推荐的利妥昔单抗一次给药使用量(见表1)。给药途径挑选静脉血管给药。静脉血管给药时应留意操纵滴注速率，尽可能使给药完毕的時间一致，以防止对相似度评定导致非预估危害。
终点站指标值与界值：PK核对科学研究关键终点站指标值的挑选是等效电路性点评的重要。依据内服固态中药制剂的有关具体指导标准，AUC0-∞和Cmax是分辨药物试验的基本参数[3]。可是在生物类似药的药物试验点评中，挑选AUC0-t或是AUC0-∞做为终点站，犹存在一定异议。FDA在其生物类似药具体指导标准中静脉血管给药趋向于挑选AUC0-∞做为关键科学研究终点站[4]。现阶段觉得AUC0-t是根据具体精确测量值测算得到的，充分考虑生物类似药的药动学特点和具体研究过程中取血点设计方案的关联性，强烈推荐AUC0-t做为关键科学研究终点站指标值。AUC0-∞和Cmax做为主次科学研究终点站关键开展较为剖析。等效电路性界值依据基本提议设置为80%-125%。
样本数：样本数依据设置的等效电路性界值（80%-125%）、可信区间（90%）和掌握度（一般80%之上）等主要参数测算，与此同时应融合专利药以往信息内容考虑到药代主要参数基因变异状况综合性考虑到。
2、实效性核对科学研究
试验设计：临床医学实效性核对科学研究的目地是证实与参考药临床医学功效的相似度，因而，应挑选容易检验出药品有关差别的最比较敏感病人群体和临床医学终点站，与此同时操纵与病人和病因学的要素至降到最低。科学研究应以专利药为对比，开展任意、双盲实验、平行面对比设计方案，强烈推荐选用等效电路性设计方案。
科学研究群体：应根据参考药已得到临床研究数据信息和获准适用范围挑选最比较敏感的匀质病人群体（病症比较严重水平和以往医治线数不一样的病人，预估对科学研究药品造成的回复也不一样，提升科学研究的基因变异度）。
利妥昔单抗非霍奇金淋巴肿瘤适用范围在我国获准時间较早。我国非霍奇金淋巴肿瘤中，以弥漫型大B体细胞淋巴肿瘤（DLBCL）更为多发，因而，强烈推荐DLBCL初治病人做为科学研究群体，这也是现阶段世界各国在研商品常挑选的科学研究群体。如挑选与别的化疗药协同计划方案，应给予充足靠谱的随机对照科学研究的数据信息适用，不然不利等效电路界值的设定和点评。
给药计划方案/使用量：原研药商品在不一样适用范围中，给药使用量和给药頻率均各有不同。临床医学实效性核对科学研究中尽量挑选与专利药中国获准的给药使用量一致。针对弥漫型大B体细胞淋巴肿瘤（DLBCL）初治病人，应与CHOP放化疗协同应用。强烈推荐使用量为375mg/m2BSA ，每一个化疗周期的第一天应用。
科学研究终点站：关键科学研究终点站的挑选应根据能比较敏感鉴别出备选药与参考药的临床医学功效差别，而恶性肿瘤新药临床科学研究中常见的功效终点站PFS、OS并并不是最比较敏感的指标值。
利妥昔单抗与CHOP放化疗协同用以DLBCL初治病人时，每3周来一个医治周期时间，共医治6个周期时间，因而常挑选18周(6个周期时间)的ORR做为等效电路性点评的关键功效终点站。提议与此同时给予PFS、减轻延迟时间（DOR）、OS等主次终点站指标值做为适用。
界值挑选与样本量计算：现阶段国际性上学术界测算设置界值时对应用备选药组与参考药组科学研究终点站的误差（RiskDifference,RD）或是比率（RiskRatio,RR）仍存有异议。一般状况下，RD与RR在绝大多数状况下是非常的，但后面一种更加容易受科学研究终点站本身特异性的危害，而前面一种更立即，强烈推荐运用RD测算设置利妥昔单抗临床医学实效性核对科学研究的等效电路性界值。
等效电路界值可根据参考药治疗效用的可信区间低限估计获得，参考药治疗效用则是参考药组与对照实验的功效比率/误差。
依据世界各国临床实验，在DLBCL试验者中R-CHOP的总减轻率ORR好于CHOP,肯定误差在18%~36%，考虑到参考药治疗效用95%可信区间低限的一半，做为等效电路界值的明确标准，并参照中国第一个获准利妥昔单抗生物类似药的III期核对研究设计，提议ORR的等效电路性界值按RD的95%可信区间设置为±12%。掌握度一般设定在80%之上，根据以上主要参数有效估计样本数。如按全世界开发设计对策，则必须 考虑到达到不一样监督机构的规定。
3、安全系数和抗原性科学研究
抗原性科学研究是分子伴侣药品独有且关键的科学研究新项目，应围绕在全部产品研发全过程中。抗原性关键根据检验抗药抗原（ADA）和中和抗体(Nab)的发病率来点评。
抗原性实验結果与检验方式的敏感度，非特异及药品耐受力高宽比有关，而且很有可能受下列几类要素的危害：血液的解决、抽样的時间、合拼服药及其合拼的病症等。一般，临床医学抗原性调查科学研究（包含ADA和Nab）与临床医学实效性核对科学研究在同一项临床研究中开展。强烈推荐全部试验者均应开展抗原性的调查，以确认备选药在抗原检出率、抗体滴度、抗原发生時间和中和抗体发病率等层面不高过专利药。提议对发现异常状况的病人依据必须 适度提升检测点，必需时要调查ADA滴度和中合活力等。所涉及到的科学研究应证实生物类似药与专利药在抗原性层面应不具备临床表现的区别。
安全系数调查在药代和实效性核对实验科学研究中都应开展调查，对副作用产生的种类、严重后果和頻率等开展较为，尤其是特殊的重点关注的副作用。
利妥昔单抗生物类似药临床医学相似度科学研究应遵照生物类似药临床医学相似度点评的一般标准，即理应在有有效科学论证的前提条件下尽量的简单化，以能确认备选药与专利药相似度为总体目标，与此同时兼具该种类的特点，开展有目的性的临床医学核对研究设计。激励产品研发企业与管理单位开展沟通交流，探寻更为简单高效率的研究设计方式。
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