肝内胆管癌(ICC)是一种高致死率的肝胆癌。只有极少数病人能接受手术。晚期ICC预后较差，特别是一线化疗后进展的患者，中位总生存期小于10个月。HER2过表达在胆囊癌中的发生率约为19%，肝外胆管癌17%，肝内胆管癌5%。目前，针对HER2过表达胆管癌患者暂未有获批药物可用。今天，我们给大家分享一例患者，联合HER2靶向治疗和免疫靶向治疗难治性BTC取得了令人满意的疗效。
2019年11月5日，64岁男性患者，体检超声发现肝脏肿瘤，无阳性症状入院。患者有乙型肝炎病毒感染史29年。
影像学检查：
磁共振成像(MRI)显示右肝有一个6厘米长的肿瘤。
PET-CT显示双叶疾病伴无数肝脏病变和淋巴结转移。
实验室检查：
血清肿瘤标志物显示癌抗原199 (CA199)为103.9 U/ml(正常范围< 34 U/ml)，癌胚抗原(CEA)为7.1 ng/ml(正常范围< 5 ng/ml)，甲胎蛋白(AFP)为12.5 ng/ml(正常范围< 20 ng/ml)。肝功能检查正常。
病理诊断：
肿瘤活检显示低分化腺癌，CK7(+)， CK19(部分+)，Her-2(3+)免疫组织化学染色。NGS证实HER2基因扩增。
诊断：患者被诊断为低分化ICC，伴有HER2扩增的多发淋巴结转移(肝门、胰头后、主动脉旁、右心膈角淋巴结)(cT2N1M0, IIIb期)。
抗肿瘤治疗经过
1、一线化疗联合靶向治疗，疾病进展
推荐治疗方案为以铂为基础的化疗。因为患者担心化疗的不良事件，他接受了吡咯替尼(每天口服400mg剂量)和替加氟(每天口服40mg剂量)。但治疗6个月后，PET-CT显示原发病灶和转移淋巴结肿大，腰椎和耻骨出现骨转移，评估病情进展。同时患者出现皮疹、高血压、胆红素浓度升高等3级不良反应，未见4级或5级不良反应。
2、靶向+免疫三联方案，助力患者完全缓解
与病人和他的家人讨论后，二线给予吡咯替尼（每天80mg），联合仑伐替尼（每天12mg）与帕博利珠单抗（2mg/kg静脉注射超过30分钟，每3周一次）。两个月后，MRI发现肝脏病变增加，但肿瘤标志物减少。包括外科、内科、肿瘤科和放射科在内的多学科团队重新评估了治疗的效果，根据疗效改善和肿瘤标志物降低，怀疑假性进展，继续治疗。
4个月后，PET-CT显示原发病灶缩小，伴CA199和CEA反应(CA199水平由185 U/ml降至57.3 U/ml, CEA水平由8.1ng/ ml降至2.6 ng/ ml)，疗效评价为部分反应（PR）。2020年6月，由于胆红素增加，仑伐替尼减少到每天8 mg。2021年5月，进行PET-CT复查，疗效评估为完全缓解（CR）。
病例分析
据研究人员所知，与已发表的文献相比，这是首个晚期BTC在一线治疗后进展，二线治疗完全缓解的病例报告。在帕博利珠单抗中添加吡咯替尼和仑伐替尼的联合治疗可能为HER2水平较高的晚期BTC提供一种很有前途的策略。本例患者接受了二线治疗，没有进行化疗，并获得了完全缓解。
人表皮生长因子受体(ERBB或HER)家族包括HER1(也被称为EGFR)， HER2 (ERBB2)， HER3和HER4。HER2也可以与EGFR结合，激活EGFR -PAK2 -ERK5信号轴。因此，HER2扩增可能是仑伐替尼的另一种耐药机制。本例患者的良好反应表明HER2靶向治疗和仑伐替尼的联合治疗是HER-2扩增性胆管癌的潜在有效治疗方法。更具体的机制需要进一步的临床研究和基础研究来证明。
值得注意的是，本例患者在接受免疫联合治疗时出现了假性进展。假性进展是免疫检查点抑制剂的独特反应模式，表现为肿瘤坏死时肿瘤病灶的大小增加，随后肿瘤负担降低。虽然本例患者使用免疫治疗后肿瘤负担增加，但他的整体表现有所改善，肿瘤标志物降低。因此继续接受免疫检查点抑制剂。假性进展也提示了患者对免疫治疗有良好的反应，这可能与靶向VEGF/VEGFR抑制血管生成，增强免疫治疗抗肿瘤作用有关。此外，临床前数据显示，双重HER2和PD-1抑制也具有协同作用。
目前，根据CSCO胆道肿瘤诊疗指南，二线治疗中，推荐帕博利珠单抗+仑伐替尼二线治疗（III级专家推荐，2B类证据），这也为本例患者接受“可乐”方案提供了临床数据。在今年的CSCO指南会上，针对HER2过表达患者，专家也讨论是否将“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗增加II级专家推荐，2A类证据”。本例患者接受了HER2靶向药吡咯替尼治疗，取得了不错的疗效，也是为HER2过表达患者提供了新的治疗方案。
总的来说，在帕博利珠单抗和仑伐替尼中加入吡咯替尼提供了一种无化疗方案，对于HER2扩增的BTC患者，可以实现完全的肿瘤抑制，且没有严重的不良反应。值得进行进一步的临床研究。
