中国肝癌占全世界新发病例的50%，其流行病学及病因学都极具中国特色。70%以上的肝细胞癌患者在初诊时即为中晚期，无法接受根治性手术或局部治疗。
那这部分患者选择化疗？化疗药物的潜在毒性会加剧肝功能损伤，而且化疗药物的应用可能重新激活患者乙型肝炎病毒，所以临床一般不推荐肝癌患者化疗。
这又不行，那又不可以，只能坐以待毙吗？好在近年来靶向治疗和免疫治疗研究成果层出不穷，肝癌治疗出现了新的变化。
壹
一线治疗
■ 索拉非尼
索拉非尼（Sorafenib/多吉美/Soranni ）是一种多通道多靶点的口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可作用于血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、KIT、RAF 等多个靶点，因而可同时抑制肿瘤生长及肿瘤血管新生，发挥抗肿瘤作用。
索拉非尼治疗肝癌的证据来自于 SHARP 和 Oriental 两项国际多中心 III 期临床试验。
其中，Oriental 研究在中国大陆、中国台湾地区以及韩国的 23 个中心开展，其结果显示，索拉非尼相比于安慰剂显著延长晚期肝癌患者的 OS 至 6.5 个月。
近 10 年来，随着中国临床医生在实践中对索拉非尼使用经验的逐渐积累，晚期 HCC 患者接受索拉非尼治疗的 OS 也逐年延长。
2015 年底发表的 GIDEON 研究中国亚组分析显示，在真实的临床环境中，338 例中国晚期 HCC 患者使用索拉非尼的中位 OS 达到 10.7 个月，肝功能 Child-Pugh A 级的患者可获得更长的生存期。
索拉非尼占据一线靶向治疗十年，多个以抗血管生成为主要作用机制的靶向药物试图挑战索拉非尼的一线地位，但均未取得明显优势。不过就在去年，乐伐替尼撼动了它的地位。
■ 乐伐替尼
乐伐替尼（Lenvatinib/莱维尼/Lyvioni ）不仅抑制参与肿瘤增殖的其他促血管生成和致癌信号通路相关酪氨酸激酶外，还能够选择性抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体的激酶活性，如VEGF-1、VEGF-2 和VEGF-3 等。
结果显示，乐伐替尼组患者的中位生存时间为13.6个月，索拉非尼组为12.3个月，乐伐替尼不劣于索拉非尼，达到非劣效性结果。
在次要研究终点中位无进展生存（PFS）方面，乐伐替尼组为7.3个月，显著优于索拉非尼组的3.6个月。至于疾病进展的中位时间，乐伐替尼组与索拉非尼组分别为7.4个月对3.7个月。乐伐替尼组与索拉非尼组的客观缓解率（ORR）分别为40.6%对12.4%，疾病控制率（DCR）分别为73.8%对58.4%。
大家都知道，靶向治疗不可避免的是出现耐药，那使用索拉非尼或乐伐替尼耐药的患者，还能有什么治疗方法吗？
壹
二线治疗
■瑞戈非尼
瑞戈非尼（Regorafenib/瑞加尼/Reganni）作为一款口服多激酶抑制剂，瑞戈非尼可阻断涉及肿瘤生长和进展过程中涉及血管生成、肿瘤形成、转移和肿瘤免疫的多种蛋白激酶，包括 VEGFR 1～3、TIE-2、RAF-1、KIT、RET、RAF-1、BRAF、PDGFR、FGFR 以及 CSF1R。
美国FDA和中国CDE都已正式审批瑞戈非尼用于治疗接受过索拉非尼停止响应的肝癌患者。
国际多中心Ⅲ期 RESORCE 研究评估了瑞戈非尼用于索拉非尼治疗后出现进展的肝癌患者的疗效和安全性。其结果提示，瑞戈非尼显著改善应用患者的总生存期（中位 OS 10.6 个月 vs. 7.8 个月，P＜0.0001），与安慰剂对照组相比，瑞戈非尼组患者死亡风险显著降低 37%。
无进展生存期（PFS）方面瑞戈非尼组同样具有显著优势（中位 PFS 3.1 个月 vs. 1.5 个月，P＜0.0001），以上治疗获益在所有预先界定的亚组中均得以维持。此外，经瑞戈非尼治疗的患者还具有更高的缓解率和疾病控制率。
■纳武单抗（Kivolumab）
纳武单抗是目前炙手可热的PD-1抗体之一，俗称“O药”，已经被FDA批准用于多种癌症的治疗。
FDA已经批准O药用于索拉菲尼治疗后的肝癌患者。该批准基于一项多中心、开放性临床试验CHECKMATE-040，试验共纳入214例索拉菲尼治疗耐药或不耐受的肝细胞肝癌患者，也包含一些乙肝或者丙肝病毒感染的患者。
43名患者的肿瘤缩小至少30%，客观有效率20%，中位持续有效时间9.9个月； 可使另外64名患者的肿瘤稳定不进展，疾病控制率高达64%； 9个月生存率74%。
目前在研的二线肝癌靶向免疫治疗还有卡博替尼、雷莫芦单抗、派姆单抗（俗称“K药”）。
■ 卡博替尼
卡博替尼（XL184），江湖简称“184”，是一个非常神奇的抗癌药。它的靶点有9个，包括MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT。
国际多中心的大型三期临床试验CELESTIAL纳入了760位期肝癌患者，其中70%的患者经过一次系统治疗（比如多吉美）后耐药，30%的患者经过两次系统治疗。
结果显示，所有患者使用184的中位生存期是10.2个月，无进展生存期（PFS）5.2个月；安慰剂组的生存期只有8个月，无进展生存期只有1.9个月。而对于只经过多吉美治疗的患者来说，184组的中位生存期高达11.3个月，而安慰剂组只有7.2个月；无进展生存期是5.5个月 VS1.9个月。
■ 雷莫芦单抗
雷莫芦单抗是一款血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）的完全人源单克隆抗体，能够结合并阻断VEGFR2的激活。该药物已经被美国和欧洲批准用于化疗无效或化疗后仍有进展的胃或胃食管腺癌，以及非小细胞肺癌的治疗。
一项全球性的随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验REACH-2，比较了雷莫芦单抗和安慰剂在对索拉非尼不耐受或使用后疾病进展的、并表现出高AFP血清水平（≥400 ng/mL，原发性肝癌特异性标志物）的肝癌患者中的疗效。
该研究目前只知道达到晚期实验的主要目标，可帮助肝癌患者延长生命，具体数据其研发公司礼来还未公布。
具体详情，请点击链接→晚期肝癌又一新选择：雷莫芦单抗可显著延长寿命！
■ 派姆单抗（Pembrolizumab）
派姆单抗作为另一种PD-1抗体，已经在多种瘤体中显示出卓越的疗效及安全性。KEYNOTE-224是一项帕姆单抗作为二线用药治疗既往索拉非尼治疗进展的HCC患者的开放、Ⅱ期、国际多中心临床研究，旨在评估派姆单抗在进展期肝癌患者中的疗效及安全性。
研究显示，总体缓解率（ORR）为16.3%，不同组间（包括HBV和HCV感染者）缓解率相似。中位反应时间为2.1个月（1.5~4.8个月），94％的应答者的缓解持续时间估计至少为6个月。肿瘤缓解患者中： 1例（1.0%）患者完全缓解，16例（15.4%）部分缓解，47例（45.2%）病情稳定，34例进展（32.7%）。
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