2019 EASL （欧洲肝脏病学会）年会暨2019 ILC（国际肝病大会）于4月10日至14日在奥地利维也纳顺利召开。慢性丙型肝炎的诊治仍是本次大会的热点之一。本次大会中HCV相关内容主要集中于治疗新进展、耐药相关替换及治疗后的长期随访等方面。DAA显著提高了慢性丙型肝炎的治愈率，但耐药相关替换愈来愈多地受到关注。在此，我们选取本次大会中耐药相关精彩内容与各位分享。
经DAA治疗失败后HCV NS3、NS5A、NSSB 耐药相关替换存在模式分析
直接抗病毒药物（DAA）显著提高了慢丙肝治愈率。但仍有部分患者可能经DAA治疗后未能获得治愈。大部分经DAA治疗失败的慢丙肝患者存在耐药相关替换（RAS）。经DAA治疗失败后RAS存在模式尚不明确，且可能影响再次治疗方案的选择。本次大会中公布的一项研究评估了经DAA治疗失败的基因1、3型慢丙肝患者RAS存在模式。
该项研究共计纳入欧洲耐药数据库中468例经DAA治疗失败的基因1、3型慢丙肝患者血液学标本。既往DAA治疗方案包括艾尔巴韦格拉瑞韦 (n = 10, 2%),西美瑞韦/索磷布韦 (n = 43, 9%), 3D 方案(n = 73, 16%),来迪派韦索磷布韦 (n =196, 42%), 达拉他韦/索磷布韦(n = 97, 21%) 、索磷布韦维帕他韦(n = 49, 10%)。
HCV RAS存在模式分析：
NS3 RAS：
治疗结束时 ，69%的基因1型治疗失败患者存在NS3 RAS，但在后续12月随访过程中NS3 RAS快速消失。在第12月时，仅30%的患者存在NS3 RAS。
NS5B RAS：
在索磷布韦经治患者中，NS5B RAS较为罕见，仅在1例基因3型患者于治疗结束后3月时可检测出S282 T型 RAS，但随后消失。在全部患者中，在治疗结束时72%的基因1型患者存在NS5B RAS，但在第12月时，仅59%的患者存在NS5B RAS。
NS5A RAS：
超过90%的基因1型和3型患者在治疗结束时存在NS5A RAS，在结束后12月时仍有90%的基因1b和基因3型患者存在NS5A RAS，但基因1a型 NS5A RAS在治疗结束后12月时降至78%，在治疗结束后24月时NS5A RAS降至72%。在治疗结束后24月时，基因型3型治疗失败患者首次出现NS5A RAS下降趋势（至78%）。但NS5A RAS在基因1b型患者中保持稳定，至24月时仍有90%的患者存在NS5A RAS。
该研究提示，NS3和NS5B RAS在治疗结束后12月内快速消失，但基因1b型治疗失败的慢丙肝患者在治疗结束后24月时仍有较高的NS5A RAS。
DAA初治慢丙肝患者治疗失败危险因素分析：聚焦NS5A RAS
随着DAA在慢丙肝治疗中的广泛应用，基线RAS对疗效的影响越来越受到重视。本次大会中公布的一项研究评估了基线RAS等危险因素对DAA初治慢丙肝患者疗效的影响。该研究共计纳入1947例DAA初治慢丙肝患者，其中705例患者接受含NS5A抑制剂DAA方案进行治疗。结果显示，导致DAA治疗失败的危险因素包括HCV RNA高病毒载量、基线NS5A RAS、肝硬化、干扰素经治。DAA治疗失败的患者其基线NS5A RAS比例显著高于获得治愈的慢丙肝患者（36.7% vs 14.3%，p<0.001）。多因素分析显示，基线NS5A RAS显著降低含NS5A抑制剂DAA方案治愈率达57.8%。
高耐药屏障本土原研拉维达韦联合达诺瑞韦全口服方案基线NS5A RASs慢丙肝患者中SVR12高达100％
拉维达韦为我国本土原研NS5A抑制剂，达诺瑞韦为我国本土原研NS3A抑制剂。本次大会公布了拉维达韦联合达诺瑞韦全口服方案在中国基因1型初治、非肝硬化慢丙肝患者的II/III期临床研究。该项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究共计纳入424例基因1型初治非肝硬化慢丙肝患者，按3：1比例随机接受拉维达韦联合达诺瑞韦全口服方案治疗12周或安慰剂治疗（经安慰剂治疗12周后，接受达诺瑞韦联合达诺瑞韦全口服方案治疗12周）。
符合方案集数据分析显示，拉维达韦联合达诺瑞韦全口服方案与安慰剂对照组：
- SVR12分别为99.03%和99.01%；
- 存在基线NS5A RAS的患者比例分别为25%和29%；存在基线NS5A RAS的患者经拉维达韦联合达诺瑞韦全口服12周方案治疗后SVR12高达100%。
该研究提示，拉维达韦联合丹诺瑞韦全口服方案在中国成人非肝硬化初治基因1型慢性丙型肝炎患者中的疗效不受基线NS5A RASs的影响。
既往DAA治疗失败后NS5A RAS耐药模式对Glecaprevir/Pibrentasvir方案再治疗疗效影响分析
经DAA治疗失败后可能产生耐药相关替换（RAS）。NS5A RAS将会影响含 NS5A抑制剂DAA方案的再次治疗疗效。本次大会中日本学者公布的一项真实世界研究评估了经DAA治疗失败后 NS5A RAS模式及对Glecaprevir/Pibrentasvir方案再次治疗疗效的影响。
该项研究共计纳入1420例经DAA治疗失败的基因1型慢丙肝患者，其中545例患者接受G/P12周方案再次治疗。既往曾接受过1次、2次、3次DAA方案治疗的患者比例分别为83%、15%、2%。达拉他韦/阿舒瑞韦是最常见的既往DAA治疗方案（84%）。经DAA治疗失败的患者中NS3（156及168位点）及NS5A RAS（31、32及93位点）比例显著高于初治患者。经达拉他韦/阿舒瑞韦及艾尔巴韦格拉瑞韦治疗失败的患者中分别有35%及20%的患者存在NS3及NS5A双重耐药。随既往不同治疗方案次数的增加，NS3及NS5A双重耐药比例进一步增加。在545例接受G/P 12周方案再治疗的患者中，99.2%的患者在治疗结束时HCV RNA不可测，95.8%的患者获得SVR12。NS3 RAS 或NS5A RAS（31、93位点）并不影响G/P方案再治疗疗效。但在P32位点缺失型RAS的患者中，G/P 12周方案的SVR12仅为25%，而在野生型患者中SVR 12高达97%。
该研究提示，经DAA治疗失败的慢丙肝患者RAS模式复杂多变。在除P32位点缺失型RAS的患者外，G/P 12周方案均可获得高治愈率。
【研究解析】
DAA显著提高了慢性丙型肝炎的治愈率。但仍有部分患者经DAA治疗后并不能获得治愈。耐药相关替换是导致DAA治疗失败的重要原因之一。
目前的DAA药物主要针对HCV的NS3、NS5A、NS5B这三个靶点。经DAA治疗失败的患者其NS3、NS5A、NS5A 耐药相关替换存在模式复杂多变，其中基因1b型患者经治疗后如出现 NS5A 耐药相关替换将可能持续存在，且不同DAA方案治疗后耐药相关替换的发生率存在一定的差异。耐药相关替换将会影响治疗失败的慢丙肝患者再次治疗方案的选择。因此，选择高耐药屏障的DAA药物作为初始治疗方案显得尤为重要。最新研究显示，我国本土原研高耐药屏障的拉维达韦联合达诺瑞韦全口服方案在中国成人非肝硬化初治基因1型慢性丙型肝炎患者中的疗效不受基线NS5A RASs的影响。
目前关于DAA治疗失败后的再次治疗方案有限。本次大会中公布的最新研究显示，G/P方案在既往DAA治疗失败的患者中仍可获得高SVR12，但需注意P32位点缺失型RAS对疗效的影响。
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