JCO重磅发布:ALK耐药突变预测劳拉替尼疗效

2019-09-06 09:12:37
导读:
临床前研究表明,ALK耐药突变与劳拉替尼的敏感性有关。目前劳拉替尼的反应预测指标还未确定,为确定ALK耐药突变是否可以作为劳拉替尼的预测指标,研究者分析了劳拉替尼Ⅱ期试验中ALK+患者肿瘤组织和血液的DNA情况,并在JCO上发表了部分结果,初步证实了ALK耐药突变与劳拉替尼疗效的关系。

 
研究背景
在过去十年中,针对ALK阳性肺癌患者开发了多种ALK靶向治疗方法。这些可以大致分为第一代(克唑替尼),第二代(色瑞替尼,艾乐替尼和布加替尼)和第三代(劳拉替尼)ALK抑制剂,效果都很好。
 
虽然大多数患者能从二代ALK TKI药物获得益处,但总会不可避免的耐药而导致复发。劳拉替尼作为三代ALK抑制剂,优势在于:患者在接受了多种其它ALK抑制剂治疗耐药之后,劳拉替尼还可能有效,并对包括G1202R在内的大多数已知ALK耐药突变均具有作用。
 
为确定ALK耐药突变是否可以作为劳拉替尼的预测指标,研究者分析劳拉替尼Ⅱ期试验中的198例患者的肿瘤DNA和血液DNA,所有患者要求劳拉替尼治疗28天内进行新的组织活检,但是如果存在安全性风险,可以接受储存的组织。
 
患者人群
共有228例ALK+NSCLC患者参与了Ⅱ期临床试验,排除EXP1组的初治患者,分析198例经治的患者(EXP2-5)。其中59例患者既往接受克唑替尼治疗(EXP2-3A),139例患者接受过一种或多种二代ALK TKI治疗(EXP3B-5)。
 


 
ALK突变分型与既往治疗方案相关
研究者检测EXP2-EXP5患者的血浆和组织基因,发现很多不同的ALK突变。根据血检基因分型,最常见的ALK突变为G1202R/del(42%)、L1196M(24%)、F1174X(24%)、G1269A(18%)和I1171X (11%);根据肿瘤基因分型,最常见的ALK突变为G1202R/del(40%)、F1174X(20%)、I1171X(13%)、G1269A (13%);在临床前研究中,这些ALK耐药突变都显示出对劳拉替尼的敏感性。
 
值得注意的是,ALK突变的频谱和频率与既往治疗方案相关。接受过克唑替尼治疗的患者(EXP2-3A)最常见的ALK突变为G1269A、F1174X和L1196M。相比之下,接受过一种或多种二代ALK TKI治疗患者(EXP3B-5)主要的ALK突变为G1202R/del。用新鲜肿瘤组织的ALK突变状态作为参照,血检的敏感性是61%,特异性是82%,总的一致性或准确性是73%。
 
 
 
劳拉替尼对只接受过克唑替尼治疗患者的疗效出色,不论ALK突变与否
(EXP2-3A)组患者的ORR为73%,中位DoR尚未达到,中位PFS11.1个月。根据血检基因分型,11例(19%)患者有ALK突变,44例(77%)患者没有突变。ALK+患者的ORR为73%,ALK-患者的ORR为75%。根据组织基因分型,ALK+患者的ORR为73%,ALK-患者的ORR为74%,无论ALK是否突变,DoR也是相似的。
 
因此,劳拉替尼治疗仅克唑替尼用药的患者疗效出色,有效率相当高,无论能否检测到ALK突变。
 


 
 
组织检查出ALK+的(EXP3B-5)组,劳拉替尼持续获益
劳拉替尼治疗(EXP3B-5)组患者的ORR为40%,中位DoR为7.1月,中位PFS为6.9月。根据血检基因分型,34例患者(26%)有ALK基因突变,而94例患者(71%)没有突变。ALK+患者的ORR为62%,ALK-患者的ORR为32%。而PFS分别是7.3个月和5.5个月,没有显著性差异,DOR也相似。
 
根据肿瘤组织基因分型,ALK突变阳性和阴性患者的ORR分别是69%和27%。ALK+患者的PFS和DOR显著延长,分别是11.0个月 vs 5.4个月和24.4个月 vs 4.3个月。
 
检测新鲜组织的患者中,ALK+和ALK-患者的ORR分别是69%和31%; PFS相比,ALK+患者更是显著延长:11.0个月 vs 4.0个月。
 
综上所述,对于接受过一种或多种二代ALK TKI治疗的患者,组织学(非血液)检测到ALK突变可能是患者从劳拉替尼治疗中持续获益的标志。
 


 
 
ALK突变的类型和数量影响劳拉替尼的疗效
下面研究者更加深入研究不同ALK突变的疗效。EXP2-5组患者存在5种常见的ALK突变,劳拉替尼治疗的有效率从42%到89%不等,其中G1202R/del是最常见的突变,并已被证实对一代和二代ALK抑制剂都具有耐药性。而劳拉替尼疗效出色,ORR为57%,中位DoR为7.0月,中位PFS为8.2月。
 
大约三分之一的ALK+患者同时存在一种以上的ALK突变,有效率低于只有一个ALK突变的患者:56%vs75%,中位DoR更是低于一个ALK突变的患者:6.1月vs24.4月。
 
综上,一种或多种ALK TKI耐药后,患者ALK突变的类型不同,劳拉替尼的疗效也不同。其中G1269A的有效率最高,为89%;F1174X的有效率最低,为42%。ALK突变的数量也影响劳拉替尼的疗效,只有一种ALK突变患者的疗效更佳。
 


 
 
总结
1.既往治疗方案影响ALK突变谱和突变频率。
2.对于只接受过克唑替尼治疗的患者,不论ALK+/-,劳拉替尼都高度有效。
3.对于接受过一种/多种二代ALK TKI治疗的患者,组织学(非血液)检测到ALK突变可能是患者从劳拉替尼治疗中持续获益的标志。
4.一种或多种ALK TKI耐药后,ALK突变的数量和类型可能影响劳拉替尼的疗效。
 
ALK抑制剂汇总
 
目前已经有5种ALK靶向药批准上市,下图为汇总图表。
 
 

 
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