劳拉替尼耐药怎么办?吉列替尼或带来新选择

2021-07-10 09:50:41

非小细胞肺癌(NSCLC)引领了实体瘤的精准医疗。间变性淋巴瘤激酶(ALK)是NSCLC的主要驱动基因之一,对其进行的靶向药开发,已经到了第三代。

 

从最开始的克唑替尼,到第二代的塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼,再到第三代的劳拉替尼。我们很高兴看到一代又一代靶向药的研发成功,因为这标志着针对ALK突变晚期NSCLC具有相对精准的可医治药物;但这同样表明,这一疾病并没有如想象中那样“慢性化”,需要不断开发新药,以满足新的临床需求。

 

这些新的临床需求,即是靶向治疗耐药。诚然,这一话题,不可避免。

 

劳拉替尼作为目前ALK靶向领域最后的“保底”药物,能克服多种ALK靶向药耐药,但它最终也面临耐药。例如,溶剂前沿突变G1202R+L1196M,几乎来者不拒,对任何现有ALK-TKI耐药。

 

研究新一代的靶向药永远在路上。近期,科学家发现,一款用于急性髓系白血病的药物具有很好的应用潜力,这就是吉列替尼(Gilteritinib)。吉列替尼是一种有效的、选择性FLT3口服抑制剂,靶向FTL3与Axl,获批用于携带FLT3突变的复发或难治性急性髓系白血病成人患者。

NO.1 吉列替尼能克服ALK通路的难治耐药突变

EML4-ALK I1171N+F1174I和I1171N+L1198H这两个复合突变对目前所有获批的ALK-TKI都耐药,因此科学家扩大搜寻范围,在更多靶向药中寻找答案。大量实验后,他们发现吉列替尼能很好的杀伤存在这两种突变的肿瘤细胞。这也是他们最初将视线定格在吉列替尼的原因。


经过严谨的实验验证,科学家证实该药作用于NSCLC的ALK通路。那对前代ALK-TKI的耐药突变是否有作用呢?惊奇的是,吉列替尼在较低药物浓度时即对一二代ALK-TKI耐药突变具有很好的抑制效果;体内实验中,对阿来替尼耐药I1171N突变产生的小鼠皮下移植瘤,治疗3个月左右时肿瘤几乎消失。低浓度、高抑制的数据,提示吉列替尼或能在较小不良事件的前提下达到逆转一二代ALK-TKI耐药的效果。


那对“皇冠级”的劳拉替尼耐药后效果如何?令人欣慰的是,对劳拉替尼治疗后出现的多种耐药,吉列替尼在较低浓度下均有抑制效果。此外,对存在ALK I1171N+F1174I复合突变的小鼠皮下移植瘤,经过阿来替尼或劳拉替尼治疗后耐药时采用吉列替尼可以成功逆转;而一直使用吉列替尼治疗的小鼠肿瘤体积一直未见增大,完全缓解持续已达50天。这些结果表明,吉列替尼能“搞定”劳拉替尼耐药;对劳拉替尼治疗常见的I1171N+F1174I复合难治性耐药突变,吉列替尼可起到逆转效果。

此外,对采用多种ALK-TKI治疗后出现的G1202R+L1196M,D1203N+F1245V等复合突变,吉列替尼也都有一定的抑制作用。

 

NO.2 吉列替尼能克服旁路激活耐药机制

 

旁路激活是ALK-TKI耐药的另一大原因,常见的有AXL,KRAS,EGFR突变等。研究者对吉列替尼对这些机制的治疗效果进行探索,发现:

 

对AXL突变,吉列替尼具有很好的控制效果;对接受二代TKI阿来替尼治疗后出现体积增大的肿瘤,换用吉列替尼具有逆转效果。

 

对KRAS G12C突变,吉列替尼具有部分肿瘤控制效果,而当其与KRAS靶向药AMG510联合应用时,控制效果最佳。

 

对EGFR通路突变,吉列替尼单药的控制效果似乎不佳;而与二代EGFR-TKI阿法替尼联合使用时,具有一定控制效果。

 

这些数据表明,吉列替尼单药或联合其他靶向药的使用策略,对常见的旁路耐药途径具有很好的抑制作用。
 

NO.3 吉列替尼对ROS1和

NTRK1重排肿瘤也有控制效果

除此之外,考虑到吉列替尼是多位点激酶,科学家还对其在ROS1或NTRK1重排NSCLC中的表现进行了初步探索。结果表明,吉列替尼对ROS1或NTRK1(特别是G667C突变型)肿瘤具有很强的抑制效果。对ROS1或NTRK1突变的肿瘤,因为治疗药物有限,吉列替尼或有潜力成为新的治疗选择。

NO.4 总结

初步体内外数据表明,吉列替尼对多种ALK-TKI耐药机制具有潜在应用价值,这其中包括三代药劳拉替尼。此外,对ALK旁路激活突变,ROS1或NTRK1重排肿瘤,该药也表现出一代的抑制效果。当然,这还是临床前研究数据,我们真的期待这款用于白血病中的药物,能为晚期NSCLC患者带来新的治疗选择。

 

ALK这一NSCLC的“钻石突变”,真的让人“又爱又恨”。靶向治疗耐药,成为阻碍ALK突变晚期NSCLC慢性化的最大绊脚石。不过,我们要相信科学,相信医生,在目前最新耐药检测手段和极速药物研究进展的保障下,这一疾病终会真正克服。
 

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