Repotrectinib在ROS1+NSCLC患者中显示出良好的疗效

在第19届世界肺癌会议上,正在进行的I/II期三叉戟-1研究的中期结果显示,ROS1融合阳性的非小细胞肺癌患者在多剂量repotrectinib(TPX-0005)治疗中具有临床意义和持久的益处.

Jessica J Lin,MD

Jessica J Lin,MD

患者,患有ros1fusion—阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)在多剂量repotrectinib(TPX-0005)治疗中具有临床意义和持久的益处,根据正在进行的I/II期TRIDENT-1研究的中期发现,在第19届世界肺癌会议上提出的

根据结果,酪氨酸激酶抑制剂(TKI)nai∗ve患者的总有效率(ORRs)为80%(95%CI,44-97),TKI难治患者的总有效率(ORRs)为18%(95%CI,4-44),包括每天服用160毫克的人的33%。

使用具有抗ALK、ROS1或TRKA-C活性的TKIs可能对那些具有ALK、ROS1orNTRK1-3重排的肿瘤有显著的益处;然而,对这些药物的耐药性不断发展。

“Crizotonib(Xalkori)”目前仍是[FDA]批准的唯一一种针对晚期ros1阳性肺癌患者的靶向治疗。尽管克里佐替尼有效,但患者几乎总是获得耐药性。G2032代表了克里佐替尼之后出现的最常见的ROS1耐药性突变,”马萨诸塞州总医院胸肿瘤科医学博士Jessica J Lin解释道。

Repotrectinib,由TP Therapeutics制造,是针对野生型和突变的ALK、ROS1和TRK家族激酶的下一代强效激酶抑制剂,“尤其是临床上显著的溶剂前沿突变、看门人突变和多系治疗后出现的复合突变,据TP疗法新闻稿2“Repotrectinib可能在临床上提供新的机会来抑制实体恶性肿瘤中ALK、ROS1或TRK家族的异常信号传导,

的临床前研究已经证明repotrectinib对野生型和突变型ROS1激酶有很强的活性。

因此,在三叉戟-1研究的第一阶段,研究人员旨在确定晚期alk/ROS1/TRK阳性的TKI-nai和TKI难治性(≥1tki)患者单用repotrectinib治疗的最大耐受剂量(MTD)和/或推荐的II期剂量(RP2D)。安全性、药代动力学和初步抗肿瘤疗效是本研究的次要目标。

治疗了一系列实体瘤,其中最常见的是NSCLC(83%)。中位年龄为52岁(30-75岁)。先前全身治疗的中位数为2(范围1-8),20名(67%)患者曾接受过ROS1-TKIs,27名(90%)患者曾接受过化疗。

在陈述过程中,Lin讨论了所有患者的安全性分析以及ROS1阳性NSCLC患者的亚组疗效分析。截至2018年7月13日,数据截止日期,72名患者接受了不同剂量水平的治疗:40毫克每日一次(n=13);80毫克每日一次(n=12);160毫克每日一次(n=23);240毫克每日一次(n=10);160毫克每日两次(n=12);160毫克每日两次;200毫克每日两次(n=2)耐受性良好,大多数不良事件(AEs)为1级或2级,包括头晕(50%)、食欲不振(45.8%)、感觉异常(29.2%)、便秘(19.4%)、疲劳(18.1%)、贫血(12.5%)和恶心(11.1%)。3级贫血(4.2%)和头晕(2.8%)也发生,体重增加、呼吸困难/缺氧、胸腔积液和低磷血症各发生一次。观察到4种剂量限制性毒性:2级或3级头晕(n=3;2种剂量为160 mg,每日两次,1种剂量为240 mg,每日一次)减少和治疗继续进行;3级呼吸困难/缺氧(n=1,160 mg,每日两次)在研究药物停药后得到缓解。在研究治疗期间发生了两起死亡:一起是由于疾病进展,另一起是猝死,可能有与研究药物有关。

既未达到MTD也未达到RP2D,因此正在进行中。

在27例ros1阳性NSCLC患者中,除每天两次200mg外,在每个剂量水平上观察到抗肿瘤活性。根据独立评估,TKI-NAIVE患者的最佳ORR为80%(95%CI,44-97),TKI-NAIVE患者的最佳ORR为18%(95%CI,4-44),10名TKI-NAIVE患者的最佳ORR为

,中位反应时间(TTR)为1.6个月,临床受益率(CBR)为100%(95%CI,69-100)。8例患者中有5例仍处于部分缓解(cPR;3.7+至11.1+个月)状态。17例TKI预处理患者中的

TTR为1.6个月(95%CI,1.5-1.8),每日一次剂量为160 mg。此外,CBR为76%(95%可信区间,56-97),1名患者仍在心肺复苏(11.1个月以上)。

一项持续的盲性独立评估确定了7名基线时有靶向中枢神经系统(CNS)损伤的可评估患者。在3名TKI-Naive患者和4名TKI预处理患者中,颅内ORR分别为100%(95%CI,29-100)和25%。截至2018年7月13日,27名ROS1阳性NSCLC患者中有15名(56%)仍在接受治疗。此外,研究人员确定了4例G2032R突变的患者,他们对环唑替尼的治疗有抵抗力,其中所有患者在接受repotrectinib治疗后都经历了肿瘤消退。然而,1名患者在每天160毫克的剂量下进行心肺复苏,在7.4个月的反应期后,该患者仍在11个月以上的时间内接受治疗。

“初步的TRIDENT-1一期数据证明,在ROS-1阳性的非小细胞肺癌和其他有1个病灶的实体瘤中,repotrectinib需要进一步的临床试验。”Lin说,

指的是:

Lin J,Kim D,Drilon A等。ROS1/TRK/ALK抑制剂Repotrectinib(TPX-0005)治疗晚期ROS1融合阳性NSCLC的安全性和初步临床活性。出席:第19届世界肺癌大会;9月23日至26日;加拿大多伦多。摘要OA02.02。TP Therapeutics公布了ROS1融合阳性NSCLC中Repotrectinib(TPX-0005)的中期1期最新数据,将在世界肺癌会议上发表。Business Wire网站。https://www.businesswire.com/news/home/20180905005355/en/TP-theraputics-Announces-Updated-temporal-Phase-1。2018年9月5日出版。2018年9月23日访问