绘制肿瘤基因组进化图为肿瘤的发展提供了新的视角

科学家绘制了38种癌症类型的进化时间线图,注意到基因和蛋白质的变化,这些变化在癌症发生的早期、中期和晚期都很常见。希望有一天,这些地图能创造出比目前可能更早发现癌症的机会。扩大

研究人员绘制了38种癌症类型的基因组改变的出现和积累图。2012年5月。https://doi.org/10.1016/j.cell.2012.04.023。抄送3.0。”一个单一的基因改变很少足以使细胞癌变。在大多数情况下,一个细胞和由它产生的细胞的DNA的增量损伤会在数年或数十年内积累起来,直到这些细胞获得不受抑制的生长能力,或者在转移癌的情况下扩散到身体的其他部位。

用于一些癌症类型,如结肠癌,科学家们已经绘制出了癌症早期、中期和晚期常见的变化图。但这些改变需要多长时间才能发展,目前还不清楚。绘制这种基因组进化的地图对于大多数类型的癌症都是不可用的。

在一项新的国际研究中,研究人员使用全基因组测序来绘制最常导致38种癌症类型的改变。这项研究发表在2月6日的《自然》杂志上,它也能精确指出这些变化发生的时间,无论是相对的还是时间上的,是多年还是几十年。研究负责人相信,由此产生的地图可能会比目前更早地发现癌症。俄勒冈健康与科学大学的保罗·斯佩尔曼博士说:

“现在,我们已经掌握了这些(变异)事件的顺序,而这是我们以前所没有的。”研究人员发现,

对于某些肿瘤类型,如胶质母细胞瘤,导致癌症的改变发生得很早,甚至在胎儿发育过程中。对其他人来说,比如卵巢癌,这种提前期大约是10年,症状的出现要比之前想象的早得多。

的研究人员还不能完全理解身体是如何长期控制这些潜在的癌细胞的,斯佩尔曼博士解释说:

“但是我们关心的许多(改变)在诊断之前已经发生了很长时间了,”斯佩尔曼博士说。“因此有可能对处于危险中的个人进行干预,如果我们能找出鉴别这些人的方法,以及我们应该寻找的早期检测标记。

突变的多样性

这项新的工作来自全基因组泛癌分析联盟(PCAWG)的一个合作项目。PCAWG汇集了癌症基因组图谱(TCGA)计划和国际癌症基因组联盟收集的癌症组织样本。在这两组样本中,研究人员从2658名捐赠者中获得2778份癌症样本。

使用每个样本的全基因组序列,研究人员能够分析肿瘤发展过程中发生的变化。在单个肿瘤的许多细胞中发现的改变被认为是早期的改变,然后随着导致肿瘤的细胞分裂而被传递。在一个样本中发现的只有少数肿瘤细胞的改变被认为可能发生在癌症进化的后期。

“肿瘤的基因组分析有时被称为分子考古学,”NCI癌症生物学部门的医学博士Jerry Li说,他没有参与这项研究。“它可能不像考古学中那样具有碳定年的精确性,但它可以给你(发生变化的)相对顺序。”

对于大约2100个样本,研究人员能够确定许多相互关系变化的分子时间。他们报告说,对于涉及拷贝数增益的改变,包括整个基因在内的染色体部分被复制,其时间因癌症类型而异。

对于某些脑肿瘤,如胶质母细胞瘤和髓母细胞瘤,拷贝数增益与癌症发展相关,在分子水平上发生得很早时间。相比之下,对于肺癌、肾癌和黑色素瘤等癌症,研究人员发现拷贝数的增加是在癌变过程中逐渐增加的。

研究小组还分析了单个基因中单个DNA碱基点突变改变的时间。癌症相关基因(促进肿瘤发展和扩散的基因)的驱动突变,包括TP53和KRAS,很可能在癌症发展的早期发生,无论癌症类型如何。

然而,随着时间的推移,癌症相关基因驱动突变的多样性增加。例如,一半的早期驱动基因突变只发生在9个基因上。相比之下,一半的晚期驱动基因突变发生在大约35个不同的基因中。

暴露的信号和风险

某些种类的基因组损伤,如暴露于某些类型的致癌物所造成的伤害,留下了一系列特定的、特征性的突变,称为突变信号。在他们分析的大约40%的样本中,研究人员发现这些特征在肿瘤的进化过程中发生了变化。

对于某些癌症类型来说,突变特征的变化可能与癌症的早期发展有关。例如,在黑色素瘤的早期发现紫外线照射的特征,在肺癌的早期发现烟草烟雾的特征。

“我们实际上可以显示在肿瘤发展过程中与吸烟有关的突变过程,斯佩尔曼博士说:

追踪一种特殊类型的突变,称为CpG到TpG的突变,使研究人员能够绘制出一些癌症类型发生的时间序列图。研究中的几种癌症类型显示,在驱动基因突变发生和癌症被诊断之间有很长的时间间隔,这段时间被称为癌症潜伏期。斯佩尔曼博士说,例如,卵巢癌的潜伏期超过10年,而卵巢癌通常是在晚期被诊断出来的。

“这些时序图给了我们一些信心,让我们相信,在某些癌症类型的早期发现方面,确实有值得去做的事情。”。“在某些情况下,它甚至可能告诉我们该做什么。”例如,他解释说,有一些可行的策略可以使用分子成像方法寻找拷贝数增益,这些方法使用放射性示踪物或其他工具来寻找具有特定特征的细胞。然而,检测这些策略是一个至今仍远未解决的概念。

测序

的未来“潜在地,这种对肿瘤的系统分析将提供新的线索,从而导致诊断癌症和预测预后的新方法”,李博士说:

这项研究是一项更大的努力的一部分,结果同时发表了20多篇论文。NCI癌症基因组学办公室主任Lou Staudt博士说,整个项目强调了全基因组测序对癌症医学各个方面的重要性,除了我们所知道的一组相对高频的改变外,

,我们已经能够把很多背景放在不太常见的改变上,以及在肿瘤发展过程中发生的不同类型的改变和畸变上,这在以前是不可能的,斯佩尔曼博士说:

未来的工作需要建立在这些结果的基础上,并回答一些问题,如接触某些致癌物质如何推动癌症的发展,斯佩尔曼博士解释说。他说:“但我们可以观察随时间变化的光谱,并开始追踪与特定突变过程相关的因果关系,这确实令人兴奋。”。“现在可能有可能显示不同的暴露于不同的特定致癌物,在我们知道这些暴露在起作用的特定时间起作用,并计时这些变化,并显示作为结果的进化肿瘤的这些变化。”“