儿童DIPG脑肿瘤潜在治疗策略的研究

一篇关于两项研究的癌症研究的博客,这两项研究发现PRC2和BET抑制剂可以缩小儿童脑癌DIPG小鼠模型中的肿瘤。

对脑干DIPG肿瘤患儿的脑部扫描。

学分:Rishi Lulla,医学博士,西北大学Feinberg医学院和芝加哥Lurie儿童医院

两项独立的研究已经确定了不可手术的小儿脑肿瘤的潜在治疗靶点,弥漫性桥脑胶质瘤(DIPG)。在DIPG的动物模型中,用研究药物阻断这些靶点会减缓肿瘤生长。位于脑干的肿瘤

DIPG几乎都是致命的。

“作为一名儿科神经肿瘤专家,它是我们看到的最具破坏性的肿瘤之一,”Pratit Bandopadhayay,M.B.B.s.,Ph.D。,他没有参与这项研究我们对这些肿瘤根本没有治疗方法。

虽然大多数DIPG肿瘤携带一种特定的基因突变,但之前还不清楚突变蛋白在肿瘤发展中的作用,以及其功能是否可以被治疗靶向。

用于这两项新的研究,研究小组调查了具有这种突变的人类DIPG细胞的生物学特性,并确定了可能使其易受治疗的特征。他们发现,与对照治疗相比,被称为PRC2和BET抑制剂的药物能在小鼠模型中缩小DIPG肿瘤并延长小鼠的寿命。

这两项研究的结果,一项来自西北大学的研究组,另一项来自丹麦哥本哈根大学的研究组,发表在2月27日的《自然医学》杂志上。

组蛋白甲基化增强了组蛋白与DNA的相互作用,使相关基因无法被基因表达(非活性)。组蛋白乙酰化减弱了相互作用,使相关基因可用于基因表达(活性)。

的功劳:CNX OpenStax[CC BY 4.0]5年前确定了一个目标

,圣朱德-华盛顿大学儿童癌症基因组项目的研究人员发现,近80%的DIPG肿瘤有一种叫做组蛋白H3的特殊突变。

,如此高比例的肿瘤也有这种突变,这让DIPG研究界感到惊讶,西北大学范伯格医学院的Ali Shilatifard博士说:

组蛋白是一个蛋白质家族,有助于将DNA包装成紧密的结构。短片段的DNA缠绕在组蛋白周围,如线轴上的线,成千上万的DNA包裹的组蛋白(称为核小体)构成每个染色体。

对组蛋白的特异性修饰可以促进或阻止基因表达。例如,一种叫做乙酰基的化合物附着在组蛋白上,削弱了它们与DNA的相互作用,促进了基因的表达。另一方面,向组蛋白中添加甲基通常会使DNA更紧密地缠绕在组蛋白周围,从而阻止基因表达。

识别DIPG患者中存在组蛋白H3突变是第一步,Bandopadhayay博士说但要用这种改变来治疗肿瘤,你必须了解突变的作用,”她补充道,

在早期的一项研究中,Shilatifard博士和他的同事用果蝇来研究突变组蛋白H3基因的功能。与具有正常组蛋白H3蛋白的苍蝇相比,具有突变型的苍蝇具有更多的带有乙酰基(乙酰化)的组蛋白。反过来,这些乙酰化的组蛋白被称为溴脱氧核糖核酸(BRD)蛋白的分子所结合,这些分子调节基因表达。

为他们目前的研究提供了部分资金,西北大学的研究人员希望确定突变组蛋白在人类细胞中是否具有相同的功能。事实上,他们发现人类结肠癌或肾癌细胞表达突变组蛋白H3基因的乙酰化组蛋白比表达正常组蛋白H3基因的细胞多stone H3基因。

第一作者,Andrea Piunti博士,然后检查了三名患者DIPG肿瘤细胞基因组中的所有突变H3组蛋白。他的分析显示许多含有突变组蛋白的核小体被BRD蛋白乙酰化和结合。

附加实验表明BRD蛋白可能在DIPG肿瘤生长中起直接作用。用阻断BRD蛋白的研究药物治疗人类DIPG细胞,称为BET抑制剂,与对照治疗相比,减缓了DIPG细胞的生长。在将人类DIPG细胞植入小鼠脑干的研究中,用BET抑制剂治疗的小鼠比用对照治疗的小鼠肿瘤更小,寿命更长。

这些实验“表明BET抑制剂为DIPG提供了一种潜在的治疗方法,”Shilatifard博士说。临床前研究表明,包括白血病和胶质母细胞瘤在内的几种不同类型的癌症对BET抑制剂也很敏感,他补充道,

是一个额外的靶点

西北研究组对人类DIPG肿瘤细胞突变组蛋白H3的分析也显示,除了更多的组蛋白H3乙酰化,许多组蛋白用甲基化修饰。此外,他们发现在许多组蛋白附近都存在一种叫做PRC2的酶,这种酶把甲基附着在组蛋白H3蛋白上。

这些结果促使西北部的研究人员进一步研究PRC2的活性。他们发现,通过基因或用一种名为tazemetostat的PRC2抑制剂阻断PRC2的活性可以降低DIPG细胞的生长。

出乎意料的是,这些结果显示PRC2功能在维持DIPG生长中的作用,“西北组写道,

“哥本哈根组也发现了支持PRC2在促进DIPG肿瘤生长中作用的证据。他们观察到tazemetostat和另一种PRC2抑制剂降低了含有突变组蛋白的小鼠脑细胞或人类DIPG细胞的生长,而对照组则没有。

,当他们将含有突变组蛋白的小鼠脑细胞植入PRC2基因被阻断的正常小鼠或小鼠脑中时,那些缺乏PRC2活性的人活得更长。

相反,德国一个研究小组的另一项研究发现,来自不同DIPG患者的细胞对tazemetostat不敏感,尽管他们的肿瘤有组蛋白H3突变,

向前迈进了一步

数十年的临床试验表明DIPG肿瘤对传统化疗不敏感,Bandopadhayay博士解释说。尽管辐射可以缓解症状,但并不能治愈,大多数DIPG患儿在确诊后2年内死亡。

是一种不同的组蛋白修饰药物,2015年,DIPG研究人员组成的国际联盟联合起来研究所有可用的DIPG细胞样本。他们的研究表明,从几个不同的病人身上采集的DIPG细胞被一种叫做panobinostat(Farydak?)的组蛋白修饰药物杀死。Panobinostat阻止向组蛋白中添加乙酰基的酶。现在,作为NCI支持的儿童脑肿瘤联合会的一员,研究人员正在一期临床试验中测试潘比诺司他对DIPG患儿的安全性和最佳剂量。”Shilatifard博士说:“现在这两项研究的结果都指向了有潜力的新的治疗策略。

“我们希望将BET抑制剂转入DIPG治疗的第一阶段研究,我们芝加哥安罗伯特·H·鲁里儿童医院的同事正在推进这些研究,他说:

此外,一些正在进行的临床研究正在测试tazemetostat,PRC2抑制剂,在成人和儿童的各种癌症患者中。然而,目前还没有一项研究专门针对患有DIPG的儿童进行tazemetostat的研究。

仍然有许多未回答的问题,Bandopadhayay博士说,包括这些研究药物是否具有能够跨越血脑屏障并到达人脑肿瘤。

Bandopadhayay博士和她的同事们还通过研究活检获得的肿瘤细胞以及尸检获得的肿瘤细胞,进一步了解DIPG生物学。她解释说,最近神经外科技术的重大改进才使得获取活检样本成为可能。

“这是一个令人兴奋的时刻,”她说现在有很多工作要做。最终的目标是能够治疗这些孩子,使他们有机会治愈,而副作用最小