靶向药ceritinib在表达IRS2的肿瘤中的应用

2020-08-25 17:50:38
靶向药ceritinib在表达IRS2的肿瘤中的应用

奥希替尼9291加量至160mg成功治疗肺癌脑膜转移

  LM治疗缺乏标准方案,且无令人满意的疗效预后。随着基因检测技术和靶向药物的应用使部分患者获得了治疗机会,其疗效取决于药物渗透进入中枢神经系统的血药浓度及肿瘤对药物的敏感性。第一代/二代EGFR-TKI的标准剂量用于LM患者的疗效较好,但是中枢神经系

  为了探索靶向药在表达IRS2的肿瘤中的应用,该研究进行了临床前药物筛选,并在体外培养条件下从PDC获得了目标药物的半数最大抑制浓度(IC50)值。根据先前报道的结果,当该细胞的IC50大于1,000 nmol / L时,该细胞被视为对该药物具有抗性。

  694T细胞的增殖不受表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂的影响,例如厄洛替尼(IC50 = 3,118 nmol / L)和吉非替尼(IC50 = 1,562 nmol / L);但是,具有IRS2扩增的PDC,对IGF-1R抑制剂治疗有反应,例如LDK378(ceritinib)(IC50 = 0.413)和NVP NVPAEW541(IC50 = 0.218)。此外,PI3K / mTOR抑制剂AZD2014(IC50 = 282 nmol / L)和dactolisib(IC50 = 90 nmol / L)对643T PDC有效。用0.5 mM的ceritinib治疗可通过抑制AKT的磷酸化来降低体外培养肿瘤细胞成球的能力和增殖。

  为了确认ceritinib在表达IRS2的癌症进展中的作用,将IRS2转导到不表达IRS2的HCC33和H1299肺癌细胞中,然后以0.1-5 mM剂量的ceritinib处理。IRS2的过表达增加了AKT的磷酸化,而当使用ceritinib治疗时,抑制了细胞增殖及AKT磷酸化。这些结果表明,ceritinib通过抑制AKT激活来降低IRS2过表达的细胞生长。

色瑞替尼/ceritinib抑制IRS2表达细胞增殖

  使用具有内源性IRS2高表达水平的细胞系来确认 ceritinib 的作用(A375P细胞系)。该细胞系相对于其他细胞系大量表达IRS2。siRNA对IRS2表达的下调导致A375P细胞生长抑制和AKT磷酸化,并呈现剂量依赖关系。   为了评估ceritinib( 色瑞替尼 )的体内疗效

靶向药,ceritinib