色瑞替尼/ceritinib抑制了细胞增殖及AKT磷酸化
IRS2扩增可作为预测小细胞肺癌对Ceritinib/ZYKADIA响应的生物标志物
一项研究最后使用具有内源性IRS2高表达水平的细胞系来确认ceritinib的作用(A375P细胞系)。该细胞系相对于其他细胞系大量表达IRS2。siRNA对IRS2表达的下调导致A375P细胞生长抑制和AKT磷酸化,并呈现剂量依赖关系。为了评估ceritinib的体内疗效,该研究
为了探索靶向抗癌药在表达IRS2的肿瘤中的应用,研究进行了临床前药物筛选,并在体外培养条件下从PDC获得了目标药物的半数最大抑制浓度(IC50)值。根据先前报道的结果,当该细胞的IC50大于1,000 nmol / L时,该细胞被视为对该药物具有抗性。694T细胞的增殖不受表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂的影响,例如厄洛替尼(IC50 = 3,118 nmol / L)和吉非替尼(IC50 = 1,562 nmol / L);但是,具有IRS2扩增的PDC,对IGF-1R抑制剂治疗有反应,例如LDK378(ceritinib)(IC50 = 0.413)和NVP NVPAEW541(IC50 = 0.218)。
此外,PI3K / mTOR抑制剂AZD2014(IC50 = 282 nmol / L)和dactolisib(IC50 = 90 nmol / L)对643T PDC有效。用0.5 mM的ceritinib治疗可通过抑制AKT的磷酸化来降低体外培养肿瘤细胞成球的能力和增殖(图3B)。为了确认ceritinib在表达IRS2的癌症进展中的作用,将IRS2转导到不表达IRS2的HCC33和H1299肺癌细胞中,然后以0.1-5 mM剂量的ceritinib处理。
IRS2的过表达增加了AKT的磷酸化,而当使用ceritinib(色瑞替尼)治疗时,抑制了细胞增殖及AKT磷酸化。这些结果表明,ceritinib通过抑制AKT激活来降低IRS2过表达的细胞生长。
易瑞沙/吉非替尼联合或不联合培美曲塞研究
临床前研究发现, 吉非替尼 联合培美曲塞可以克服NSCLC的耐药,由于培美曲塞和TKI具有不同的耐药机制,因此这一联合治疗策略可能具有协同抗肿瘤作用。但目前,能从这一联合治疗方案中有获益的患者尚不能准确的识别出来。 胸苷酸合成酶(TS)参与DNA的
色瑞替尼,ceritinib